Преднизолон при раке шейки матки

Преднизолон при раке шейки матки

Существует несколько технологий лечения рака шейки матки. Это:

  • 1. Оперативное лечение;
  • 2. Лучевая терапия;
  • 3. Химиотерапия;
  • 4. Комбинированное лечение.

Современное хирургическое (оперативное) лечение предраковых состояний шейки матки включает в себя пять основных методов лечения:

  • 1. Электрическая эксцизия (диатермокоагуляция, процедура петлевой электрической эксцизии - LEEP, эксцизия зоны трансформации с помощью большой петли - LLETZ, электрическая конизация).
  • 2. Холодовая деструкция (криодеструкции, криоконизация).
  • 3. Лазерная терапия (лазерная вапоризация, лазерная конизация, лазерное прижигание).
  • 4. Холодно-ножевая конизация (иссечение).
  • 5. Ампутация шейки матки (ножевая ампутация, ультразвуковая ампутация).

Хирургическое лечение шейки матки лучше проводить в первую (фолликулярную) фазу менструального цикла. Под влиянием повышающегося уровня эстрогенов проходит пролиферация эпителия шейки матки, что способствует процессу регенерации. При наличии персистентной ВПЧ инфекции лучшие результаты лечения наблюдаются при использовании лазерной вапоризации и диатермокоагуляции.

Хирургическое лечение может проводиться с использованием местного обезболивания (лидокаин с эпинефрином или без него) и в редких случаях с общей анестезией кратковременного действия. Седативные средства могут применяться по желанию женщины и/или врача.

Диатермокоагуляция - весьма популярный метод хирургического лечения из-за дешевизны оборудования и технической простоты выполнения операции, и им пользуются практически во всех странах мира в течение последних 25-30 лет. Электрическую эксцизию проводят двумя видами петель-электродов - маленькой или большой, в зависимости от размеров и глубины поражения, с помощью электрического тока низкого напряжения, который приводит к водному дисбалансу клеток эпителия и, таким образом, разрушает их.

Криохирургия (холодовая деструкция). Для проведения холодовой деструкции дисплазий очень важно учитывать такой показатель, как результат эндоцервикального кюретажа (ЭЦК). ЭЦК позволяет провести гистологическое исследование эпителия канала шейки матки, чтобы исключить или обнаружить наличие злокачественного процесса цилиндрического эпителия, а также уточнить распространение интраэпителиальной неоплазии эпителия, особенно за пределы влагалищной порции шейки матки вовнутрь шеечного канала. Холодовая деструкция, как и диатермокоагуляция, не должна проводиться у женщин с положительным ЭЦК, а также при наличии железистой дисплазии цервикального канала, так как этот вид лечения не будет эффективным в данных случаях.

Лазерное хирургическое лечение шейки матки развивается в двух направлениях: с использованием лазерного излучения большой мощности и использованием низко интенсивного лазерного излучения, что позволяет проводить лазерную вапоризацию (выпаривание) или лазерную конизацию шейки матки.

Действие лучей высокой интенсивности похоже на действие острого ножа-скальпеля и используется для лазерной конизации шейки матки, к тому же сопровождается меньшим кровотечением, чем при проведении холодно-ножевой конизации. Женщины могут испытывать больше болей при лазерной вапоризации, чем при холодовой деструкции шейки матки.

Ножевая конизация шейки матки. В настоящее время ножевое конусовидное иссечение проводят у женщин с дисплазиями цилиндрического эпителия, аденокарциномами in situ, при больших старых разрывах шейки матки и патологическими эктропионами.

Недостатками холодно-ножевой конизации шейки матки являются обильное кровотечение, большая травматизация шейки матки, а следовательно, длительное заживление, а также стеноз цервикального канала из-за разрушения большого количества эндоцервикальных желез.

Ампутация шейки матки. Этот вид лечения представляет собой высокое конусовидное иссечение тканей шейки матки, и выполняется только в условиях операционной, нередко с использованием эпидуральной или общей внутривенной анестезии. Ножевая ампутация - это органосохраняющая операция, которая успешно применяется при начальных стадиях рака.

В 1992 году в гинекологической клинике МНИОИ им. П.А.Герцена разработана операция удаления пораженного участка шейки матки с использованием ультразвукового скальпеля по специальной методике. Частота стеноза шеечного канала при таком виде оперативного лечения намного ниже, чем при других видах хирургического лечения.

Осложнения после хирургического лечения.

  • 1. Бесплодие из-за стеноза цервикального канала, уменьшения выработки цервикальной слизи, функциональной неполноценности шейки матки и вторичной трубной дисфункции вследствие восходящей инфекции;
  • 2. Возникновения карциномы из-за неполного или неточного обследования;
  • 3. Нарушение менструальной функции [7].

Следующей технологией лечения РШМ является лучевая терапия. Рентгеновское и особенно гамма-излучение при дозах, которые в сотни тысяч раз превышают дозу от одного флюорографического снимка, используются для лечения многих видов опухолей. Наиболее интенсивно они применяются в терапии рака у взрослых. Известно, что наибольшей чувствительностью к облучению обладают активно делящиеся клетки. Однако часть раковых клеток в момент облучения находится в состоянии покоя и, как следствие, по устойчивости к облучению начинает приближаться к обычным клеткам. Именно по этой причине лучевая терапия проводится не одномоментное, а за несколько сеансов [5].

Виды лучевой терапии:

  • -самостоятельная лучевая терапия (с радикальной или нерадикальной целью),
  • -лучевая терапия в комбинации с операцией (до операции или после операции),
  • -лучевая терапия в комбинации с химиотерапией,
  • -лучевая терапия в комбинации с операцией и химиотерапией.

Методы применения лучевой терапии при раке шейки матки:

  • -наружное облучение,
  • -внутреннее (полостное) облучение,
  • -комбинация обоих методов.

Наружное облучение имеет целью как можно больше концентрироваться в области опухоли для достижения максимального радиобиологического воздействия. В меньшей степени должны облучаться окружающие нормальные ткани, для чего используются различные технические приемы (фиксированная и подвижная, ротационная лучевая техника). Общая доза облучения делится на фракции. Лечение проводится в течение нескольких недель ежедневно, пять раз в неделю. Этим достигается постепенное разрушение опухоли, тогда как нормальные ткани имеют возможность восстанавливаться перед очередной фракцией. Для полостной лучевой терапии используются низкоэнергетические радиоактивные источники в виде игл, капсул, проволоки, содержащие радиоактивный материал. Повреждающая опухоль доза радиации может таким образом применяться на небольшой области длительное время, несколько часов в день. При внутриполостном применении радиоактивный источник вводится в естественную полость (полость матки). При внутритканевом применении радиоактивные иглы или проволока вводятся в ткань по особой методике, вблизи опухоли. Одним из серьезных осложнений лучевого лечения может быть возникновение разного рода заболеваний крови: лучевой болезни, апластической анемии, вторичных гемобластозов. Риск развития заболеваний системы крови повышается при приеме сильных цитостатических химиопрепаратов: рубициновой группы, адриабластинов и прочих [24].

Одним из наиболее часто практикуемых методов является медикаментозное лечение, а именно лечение химиотерапевтическими препаратами. Химиотерапия - это метод лечения рака с помощью цитотоксических (токсичных для клеток, угнетающих жизнедеятельность клеток) лекарственных веществ [24].

Химиотерапия может применяться в качестве единственного метода лечения или в комбинации с другими методами - хирургическим и лучевым.

Лекарственное лечение рака может быть в следующих формах:

  • 1) Гормонотерапия - введение гормонов, назначение лекарств, влияющих на функцию естественных гормонов, хирургическое удаление гормонопродуцирующих органов.
  • 2) Введение цитостатических препаратов.
  • 3) Иммунотерапия.

Гормональные препараты назначаются при диссеминированном (распространенном) раке молочной железы, эндометрия, предстательной железы. При лечении злокачественной лимфомы нередко применяется комбинация цитостатиков с преднизолоном, т.к. адренокортикотропные гормоны при всех опухолях также оказывают цитостатическое действие. Возможно введение лекарств, которые препятствуют функции гормонов, но при этом отличаются по механизму действия от препаратов, тормозящих выработку гормонов и конкурирующих с некоторыми гормонами (подобно антиэстрогенам и антиандрогенам). Они также используются при лечении диссеминированного рака предстательной железы и молочной железы. Хотя хирургическое удаление гормонопродуцирующих органов не может в буквальном смысле называться «лекарственным лечением», однако обычно рассматривается как таковое. Например, удаление обоих яичников у пременопаузальных пациенток с диссеминированным раком молочной железы и удаление обоих яичек у пациентов с диссеминированным раком предстательной железы [ 26].

Иммунотерапия такими препаратами, как интерферон и интерлейкин-2, имеет ограниченное применение. Противоопухолевое действие может быть достигнуто при диссеминированной меланоме, аденокарциноме почки, карциноиде. Интерферон в сочетании с цитостатиками можно применять и при лечении распространенного рака толстой кишки.

Неоадьювантная (предоперационная) химиотерапия

В конце 80-х годов несколько исследовательских групп из разных стран мира представили предварительные результаты применения платиносодержащих схем в качестве предоперационной химиотерапии у пациенток с местно распространенными формами РШМ IB-IIIB стадий. Наблюдаемый и оцениваемый ответ опухоли на лечение, коррелирующий с клиническими данными, отмечен у 67-89% больных. Несмотря на небольшой уровень морфологических полных регрессов (от 0 до 13%) частота обнаружения лимфогенных метастазов после операции в данной группе пациенток была значительно ниже (8-33%) по сравнению с контрольной группой (40- 80%). Данные исследовательские находки, позволяют сделать вывод о возможном влиянии химиотерапии как на первичную опухоль, так и ни лимфогенные метастазы. Таким образом, можно улучшить безрецидннную выживаемость, удаляя во время операции потенциально резистентные очаги в параметральной клетчатке [14].

Примечательно, что достижение клинически полной регрессии первичной опухоли РШМ является важным фактором в прогнозировании метастатического поражения лимфатических узлов. Метастазы в лимфатические узлы были выявлены только у больных, не имеющих полного регресса первичной опухоли после неоадъювантной химиотерапии. Это подтверждает многофакторный анализ, что ответ на НАХТ может служить дополнительным прогностическим фактором выживаемости, следующим за клинической стадией, размером опухоли и вовлечении параметриев. В 1995 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования, проведенного группой Namcoong и соавт. В течение 4 лет наблюдения за 92 пациентками с местно распространенным РШМ IB. IIA, IIB стадий, получившими от 2 до 5 циклов НАХТ с последующей радикальной операцией, частота метастазов в регионарные лимфатические узлы была выявлена только в 17% против 34% среди 138 пациенток контрольной группы. Частота рецидивов заболевания в группе больных с предшествующей НАХТ оказалась равной 18.5% против 35.5%, без рецидивный период был более длительным [16].

В ряде исследований больным IB2 стадией РШМ (диаметр опухоли более 4 см) было проведено по 3 цикла НАХТ по схеме с последующей радикальной гистерэктомией, в контрольной группе представлены 32 больные подвергшиеся только операции. В послеоперационном периоде распределение больных после лучевой или химиотерапии было одинаковым (соответственно 65% и 63%). При морфологическом исследовании выявлено, что меньшее количество метастазов в лимфатических узлах отмечено в группе больных, подвергшихся НАХТ (10% против .37,5%). В этой же группе реже зарегистрированы опухолевые эмболы в сосудах, не диагностированные параметральные инфильтраты и глубина инвазии опухоли более 75%. В группе больных, получавших НАХТ, несмотря на наличие более массивных размеров опухоли, 5-летняя выживаемость составила 80% по отношению к 68,7% в контрольной [6].

Представленные данные свидетельствуют о несомненной целесообразности назначения неоадъювантной химиотерапии с обязательным применением платиносодержащих режимов при планировании тактики лечения больных с местно распространенными формами РШМ. Проведение курса НАХТ позволяет в последующем выполнять радикальные хирургические вмешательства с удалением потенциально резистентных метастатических очагов, что в конечном итоге, значительно улучшает без рецидивную выживаемость [17].

Адъювантная (послеоперационная) терапия

Гормональное адъювантное лечение проводится у пост менопаузальных больных раком молочной железы с неблагоприятными прогностическими факторами (метастазы в лимфоузлы), в то время как адъювантное лечение цитостатиками назначается в пред менопаузальном периоде больным раком молочной железы, раком толстой кишки или остеосаркомой. Адъювантная лекарственная терапия обычно назначается после местнорегионарного лечения (но иногда проводится прежде, тогда это называется неадъювантным лечением). Немногочисленные публикации, обобщающие результаты использования адъювантных режимов химиотерапии, не позволяют в настоящее время окончательно определить их место в стандартной комбинированной терапии РМШ. Целесообразность назначения химиотерапии в послеоперационном периоде оправдана лишь в случае выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах с обязательным включением препаратов платины. Однако требуют уточнения вопросы о выборе дозы цитостатика оптимальном числе проводимых циклов [26].

Все чаще стало использование комбинированных способов лечения, а именно химиотерапии с другими методами лечения РШМ. Чтобы определить место химиотерапии в системе стандартного лечения РШМ необходимо рассмотреть следующие возможные варианты ее сочетания:

I. Химиотерапия и лучевая терапия:

  • -химиолучевое лечение (ХЛЛ);
  • -химиотерапия перед лучевой терапией (предлучевая).П. Химиотерапия и хирургическое лечение:
    • 1) неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия (НАХТ);

химиотерапия;

2) адъювантная (послеоперационная) химиотерапия

Химиолучевое лечение

В последнее десятилетие при лечении РШМ начато внедрение в практику цитостатиков с целью радиосенсебилизации опухоли на основании результатов 5 рандомизированных исследований, которые отчетливо демонстрируют увеличение 3-летней выживаемости на 10% в группах больных после химио-лучевого лечения (ХЛЛ) по сравнению с режимами монорадиотерапии. Исследования проводились, начиная с середины 80-х годов на протяжения более 10 лет. В исследование М. Morris и соавт. (1999) были включены 388 больных РШМ к стадии Ш - IV. Всем больным проводилась дистанционная ЛТ на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр, спустя 2 нед. начата брахитерапия. Суммарная доза на точку А составляла 85 Гр. Из 388 больных 195 пациенток получали ХЛЛ, которым одновременно проводилась XT циенлатином в дозе 75 мг/м2 в 1-й день и 5-фторурацилом 4 г/ м2 внутривенно (в/в) 5-суточной непрерывной инфузии. Такой же цикл XT повторялся на 22-й день и затем одновременно с проведением брахитерапии. Безрецидивная 5-летияя выживаемость составила 40% и 67% в группе ЛТ и ХЛЛ соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73%. Частота развития отдаленных метастазов в группе с ХЛЛ была значительно меньше - 13% по сравнению с 33% в труппе с ЛТ. что привело к снижению риска смерти больных РШМ на 48% по сравнению с ЛТ. Существенного различия в проявлении умеренной токсичности по обеим группам не отмечалось [11].

Примечательно исследование R. Rose и соавт. (1999), в котором ХЛЛ проводилось 526 больным РШМ IIB, III и IVA стадий по 3 грушам. В 1-й группе больные получали ЛТ с одновременным назначением гидроксимочевины (гидрея) 3 г/м2 2 раза в нед. в течение 6 нед. Во 2-й группе вводился цисплатин по 40 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед. В 3-й труппе использовалась схема из 3 цитостатиков: цисплатин 50 мг/м2 в/в в 1 и 29-й дни, 5-фторурацил 4 г/м2 4-суточная непрерывная инфузия в 1й и 29й дни и гидроксимочевина 2 г/ м2 внутрь 2 раза в неделю в течение 6 нед. Дистанционная ЛТ проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр или 51 Гр с последующей через 3 нед. брахотерапией в доле 40 Гр при IIB стадии или 30 Гр при Ш-IVА стадиях. Суммарная очаговая доза на точку А составила 81 Гр, на точку В 55-60 Гр. В группах, где больные получали препараты платины, двухлетняя без рецидивная выживаемость была 65,5% по сравнению с 47% у больных, получавших гидроксимочевину. Относительный риск смерти больных, получавших только цисплатин или его комбинации с другими препаратами, составил 0.61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе больных, получавших гидроксимочевину). Кроме того, ввиду меньшей степени токсичности цисплатина в монорежиме по сравнению с комбинацией из 3 цитостатиков или гидроксимочевиной, сочетание цисплатнна и лучевой терапией признано в этом исследовании более целесообразным. Особый интерес представляет исследование Н. Keys и соавт. (1999), в котором пациенты РШМ IВ в одной группе (186 больных) получали только ЛТ, в другой (183 больных) - ХЛЛ с введением цисплатнна. Суммарная доза облучения на первичную опухоль составляла 75 Гр., а на зоны регионарного метастазирования 55 Гр. Цисплатин вводился в дозе 40 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед. на протяжении курса ЛТ [16].

Химиотерапия перед лучевой терапией (предлучевая терапия)

В последнее десятилетие значительное внимание уделяется изучению возможности применения химиотерапии с использованием препаратов платины, блеомицнна. винкристина, ифосфамида, иринотекана перед лучевой терапией. Полученные результаты достаточно противоречивы. В исследовании J. Nevin (1995) 26 больным РШМ III стадии проведена химиотерапия (цисплатин+блеомицин + циклофосфан) с последующей ЛТ. Достигнутый высокий процент объективных ответов на лечение (45%) сочетался с высоким уровнем токсичности вплоть до летального исхода у одной пациентки. При этом не было отмечено разницы в 3-летней выживаемости, что послужило основной причиной прекращении продолжения исследования. Подобные результаты в 1995 г. были получены в исследовании J.D. Bloss. Вызывает обнадеживающий интерес и привлекает к себе внимание испытание применения комбинации цисплатина и иринотекана перед лучевой терапией у больных РШМ. Однако данные о патоморфозе опухоли, длительности безрецидивного периода и общей выживаемости еще не опубликованы. Полученные результаты диктуют необходимость прекращения на современном этапе применения цитостатиков перед ЛТ при местно распространенном РШМ. Только проспективный анализ отдаленных результатов новых рандомизированных исследований позволит уточнить показания к назначению предлучевой XT. Представленные заключения, возможно, сумеют убедить клиницистов в целесообразности применения каких-либо режимов химиотерапии перед стандартной лучевой терапией местно распространенного РШМ [16].

Также используют химиотерапию при метастатическом и/или рецидивирующем РШМ. Данный контингент больных составляют пациентки с IV стадией, имеющие отдаленные метастазы или рецидивы заболевания после ранее проведенного радикального лечения. Прогноз - неблагоприятный, и поэтому для данной категории больных основным видом лечения является системная паллиативная химиотерапия. Методы лекарственной терапии у данной группы больных по-прежнему находятся в фазе клинического изучения. На современном этапе условным стандартом при проведении химиотерапевтического лечения остаются схемы с препаратами платины. Производные платины (цисплатин, карбоплатин) наиболее полно оценены в исследованиях Гинекологических онкологических групп (GOG), проведенных в 80-е годы. Основные трудности химиотерапии метастатического РШМ могут быть связаны как с генетической, так и с цитокинетической резистентностью опухолевых клеток. Среди других причин резистентности необходимо выделить повышенную активность Р-гликопротеинового «насоса», выбрасывающего цитостатик из опухолевых клеток в связи с экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости, а также детоксикацию лекарств благодаря гену лутатион-5-транеферазы. Кроме того, вследствие ранее проведенной лучевой терапии возникает выраженный фиброз мягких тканей и облитерация сосудов малого таза, что нарушает транспорт цитостатиков к опухоли и снижает их эффективность. Предшествующее облучение малого таза значительно уменьшает резервы костномозгового кроветворения, часто вызывает нарушение функции почек, что в свою очередь повышает токсичность химиотерапии и требует редуцирования доз цитостатиков или использования дорогостоящих протекторов (этиол). Из новых цитостатиков заслуживают внимания иринотекан (кампто), капецитабин (кселода), таксаны (таксол, таксотер), гемцитабин, навельбин [6].

В настоящее время монохимиотерапия при распространенном РШМ практически не применяется. Обычно используют лекарственные комбинации из двух и более цитостатиков. В 1997 г. опубликованы результаты большого рандомизированного исследования GOG (протокол 110). При сравнительном анализе результатов лечения в трех группах больных: цисплатин, цисплатин и ифосфамид, цисплатин и дибромодульцитол отмечено, что наиболее эффективной оказалась комбинация цисплатина с ифосфамидом - 33%, в остальных группах эффективность не превышала 22%. В последнее время препараты платины чаще комбинируются с новыми цитостатиками. Исследования комбинации иринотекана с цисплатином выявили синергизм в эксперименте за счет различных механизмов их действия на ДНК. Кроме того, их спектр действия частично перекрывается, в то время как токсические проявления практически не перекрываются. Фармакологического взаимодействия между этими препаратами не отмечено. Результаты клинических исследований II фазы в США и Японии в 1998 -1999 гг. выявили эффективность применения иринотекана в монотерапии метастатического РШМ. Вышеперечисленные данные послужили основанием для проведения международного многоцентрового исследования III фазы по сравнению эффективности комбинации иринотекан + цисплатин с монохимиотерапией этими цитостатиками. Участие в данном исследовании клиники НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова позволило нам приобрести собственный опыт в планировании тактики ведения данной группы больных и их лечения с использованием новых режимов химиотерапии. При анализе данных, медиана выживаемости и медиана времени до прогрессирования достоверно выше в группе больных, получавших иринотекан и цисплатин. Заслуживает внимания тот факт, что одна из пациенток с полным регрессом заболевания наблюдается в НИИ онкологии в течение 30 мес. без признаков прорессирования. Известно, что предшествующее хирургическое или лучевое лечение, по данным многих исследований, значительно снижает эффективность последующей химиотерапии. Комбинированная химиотерапия дает больший процент непосредственных объективных эффектов, улучшает качество жизни, но в большинстве случаев не улучшает безрецидивную и общую выживаемость у больных с распространенными формами РШМ. Бурное развитие клинической фармакологии нескольких последних лет способствует появлению новых цитостатиков с принципиально иными механизмами противоопухолевой активности, что позволяет использовать их в режимах монотерании. Одним из таких цитостатиков является капецитабин (кселода). Сочетание высокой концентрации фермента тимидин фосфорилазы в опухолевой ткани РШМ и особенности избирательного механизма действии выавали интерес к проведению исследования с целью определения эффективности применения капецитабина для лечения метастатического РШМ которое выполнено в клинике НИН онкологии им. проф. Н.Н.Петрова [16].

Source: vuzlit.ru
admin